*仅供医学专科东说念主士阅读参考陈凯歌 男同
2024年考虑新进展一览，诊疗迎来新冲破。
胃癌是一种异质性和侵袭性极高的恶性，大量患者确诊时已处于进缓期，预后差。全身诊疗是现在晚期胃癌最主要的诊疗形状，东说念主表皮孕育因子受体2（HER2）是胃癌的进军诊疗靶点，其考虑进展备受学界矜恤。新一代抗体偶联药物（ADC）为HER2阳性晚期胃癌诊疗斥地了新的远景。此外，跟着免疫诊疗的发展，免疫聚合诊疗也成为了HER2阳性胃癌规模的进军探索标的。同期，双抗类药物也夸耀出令东说念主期待的诊疗远景。医学界肿瘤频说念特邀北京大学肿瘤病院沈琳教会畸形回来2024年HER2阳性胃癌诊疗的新进展，以飨读者。
DG06考虑公布最终数据：
T-DXd中位OS达12.4个月
频年来针对HER2阳性晚期胃癌的抗HER2诊疗在临床上取得了细致无比疗效，新的抗HER2药物及诊疗决策也越来越多地诈欺于临床。T-DXd是一种新式的靶向HER2的ADC药物，由东说念主源化抗HER2 IgG1的单克隆抗体和拓扑异构酶I羁系剂通过基于四肽的可裂解贯穿子偶联而成。DESTINY-Gastric01（DG01）考虑[1]证据T-DXd为HER2阳性晚期胃癌三线及以上患者的诊疗带来了前所未有的糊口获益。
为了评估T-DXd在中国东说念主群中的疗效和安全性，DESTINY-Gastric06（DG06）考虑 [2] 应时而生。DG06考虑入组中国东说念主群的基线特征比拟DG01考虑的日韩患者更差，且既往诊疗情况愈加复杂，可是T-DXd后线诊疗HER2阳性晚期胃癌仍赢得具有临床道理且抓久的疾病缓解。DG06考虑最终数据夸耀，在删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，明锐性分析的中位总糊口期（OS）达12.4个月。DG06考虑与DG01考虑的疗效一致，中位OS均冲破了1年大关，为T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中的诈欺提供了裕如的循证医学字据。
图1. DESTINY-Gastric06考虑OS糊口弧线和明锐性分析（图片源自2024 ESMO ASIA）
基于DG系列考虑数据，T-DXd仍是赢得中国药品监督责罚局（NMPA）批准上市，为中国胃癌患者带来诊疗新采取。如今，T-DXd也已成为国表里泰斗指南所保举的诊疗决策，2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南将其纳入三线及以上诊疗；中国抗癌协会（CACA）编写的2024 CACA胃癌指南在HER2过抒发胃癌的三线及后线诊疗优先保举中，新增了T-DXd；在好意思国国立详尽癌症网罗（NCCN）、好意思国临床肿瘤学会（ASCO）及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中，均保举其用于HER2阳性晚期胃癌患者的后线诊疗。
DG03考虑探索一线诊疗更多可能，
ADC聚合化疗决策夸耀细致无比远景
现在ADC药物考虑风起云涌，鉴于ADC单药在胃癌后线诊疗中展现出细致无比的灵验率，考虑者们已不骄矜于近况，将T-DXd考虑在HER2阳性胃癌规模进行了宽泛布局，晚期二线、一线、新提拔诊疗的干系考虑正在同步开展中。为了进一步探索将T-DXd与其他药物聚合前移至一线诊疗的可行性，考虑者开展了DESTINY-Gastric03（DG03）考虑 [3] 。
2024年ESMO大会公布的收尾夸耀，T-DXd（6.4 mg/kg）单药诊疗组的客不雅缓解率（ORR）为49%，中位无进展糊口期（PFS）为9个月，中位OS为18个月，夸耀出了渊博的单药抗肿瘤活性。此外，T-DXd（6.4 mg/kg）聚合氟尿嘧啶的诊疗决策夸耀出更高的ORR，达到78%，中位PFS为20个月，中位OS为23个月，这标明聚合诊疗决策可能为患者带来更权贵的临床获益。在安全性方面，高剂量T-DXd聚合诊疗组的不良响应发生率较高（91%），裁汰剂量后可降至34%。
图2. DESTINY-Gastric03考虑OS收尾（图片源自2024 ESMO ASIA）
自从ToGA临床考虑在晚期胃癌一线诊疗中赢得告捷以来，靶向HER2的胃癌临床考虑资格了较为障碍的研发经过。DG03考虑证据T-DXd在HER2阳性晚期胃癌一线诊疗中展现出抗肿瘤活性，聚合诊疗可提高ORR但毒性增多，裁汰剂量可改善安全性。DG03考虑有望为HER2阳性胃癌一线诊疗提供新的诊疗采取，为将来的诊疗战术提供了参考标的。
国产新ADC药物展现初步疗效，
有望带来更多采取
GQ1005是新一代ADC药物，由通晓、可裂解的贯穿子将拓扑异构酶I羁系剂与HER2单抗偶联而成。一项1a/1b期考虑收尾夸耀[4]，限度2024年5月10日，共纳入188例至少采取过1剂GQ1005诊疗的HER2抒发/突变的晚期/改造性实体瘤患者，其中包括了28例胃癌患者。在15例可评估疗效的HER2阳性胃癌患者中，ORR为33.3%，疾病按捺率（DCR）为80%，6个月PFS率为70.0%。在安全性方面，GQ1005推崇的安全性较好，主要的不良响应为消化系统毒性、血液系统毒性以及肝酶升高，莫得新的安全性信号出现。在将来，该药物不错参照T-DXd的考虑标的，与其他药物进行聚合诊疗，探索进一步提高患者诊疗疗效的可能性。
图3. 15名HER2阳性胃癌患者的肿瘤缓解情况（图片源自2024 ESMO）
IBI354是抗HER2单克隆抗体-喜树碱繁衍物偶联物，一项多中心、I期考虑[5]理解了IBI354在HER2抒发晚期胃肠癌（结直肠癌、胆说念癌、胃癌以过火他胃肠癌）患者的安全性和灵验性。限度2024年3月22日，该考虑共纳入34例患者，收尾夸耀IBI354后线诊疗的ORR为55.9%，DCR为91.2%。在安全性方面，常见的不良事件（≥20%）为恶心（55.9%）、贫血（32.4%）、中性粒细胞计数减少（29.4%）和白细胞计数 减少（26.5%）。
跟着国产ADC药物的清楚，HER2阳性胃癌患者有了更多抗HER2诊疗契机，期待跟着关于ADC药物作用机制的进一步探索，为更多胃癌患者带来糊口获益和生活质料的提高。
KEYNOTE-811考虑公布OS最终分析，
杀青HER2阳性胃癌一线诊疗新决策陈凯歌 男同
频年来，免疫诊疗在肿瘤诊疗中取得了冲破性进展，畸形是PD-1/PD-L1羁系剂的诈欺。考虑到HER2阳性胃癌免疫微环境与HER2阴性胃癌不同，在既往规范诊疗基础上加上免疫诊疗的疗效畸形值得期待，由此 KEYNOTE-811考虑进行了干系探索。KEYNOTE-811考虑 [6] 是一项海外多中心、立时对照的Ⅲ期临床考虑，旨在评估帕博利珠单抗聚合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期或不行切除胃癌/胃食管讨好部腺癌患者中的疗效和安全性。
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）公布的最终收尾夸耀，与对照组比拟，帕博利珠单抗聚合规范诊疗考验组权贵改善了患者的中位OS（20.0个月 vs 16.8个月；HR=0.80）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS差异为20.1个月和15.7个月（HR=0.79）。在PFS方面，帕博利珠单抗聚合诊疗组中位PFS相同更长，在ITT东说念主群中达到10.0个月，而对照组为8.1个月（HR=0.73）；PD-L1 CPS≥1患者亚组中PFS获益也得到进一步证据。
图4. KEYNOTE-811考虑最终OS收尾（图片源自2024 ESMO）
KEYNOTE-811 考虑是首个向曲妥珠单抗+化疗一线规范诊疗决策发起挑战，况兼赢得告捷的免疫诊疗考虑，最终OS数据的公布再添力证。其亚组数据也夸耀，PD-L1 阳性东说念主群的OS权贵改善，且安全性细致无比。在KEYNOTE-811考虑最新随访收尾发布以及符合证获批之后，临床大夫将愈加有信心保举HER2阳性、PD-L1阳性的晚期胃癌一线诊疗的患者使用帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗决策。
Zanidatamab一线诊疗Ⅱ期收尾，
愈加期待本年的III期考虑收尾发布
除了曲妥珠单抗和ADC药物外，HER2阳性胃癌的诊疗采取还包括双靶点抗体，举例Zanidatamab。 Zanidatamab的私有之处在于大意靶向HER2卵白上两个不疏通的抗原表位，这一特色使其在识别和报复HER2阳性肿瘤时愈加精确，减少了肿瘤细胞通过HER2阶梯逃遁的可能性。
一项正在进行的、绽放标签、Ⅱ期考虑 [7] ，评估了Zanidatamab聚合化疗手脚HER2阳性改造性胃食管腺癌（mGEA）患者一线诊疗的着力。最新考虑收尾夸耀，中位PFS为15.2个月，最长PFS达到50.4个月，中位OS未达到，30个月OS率为59%。ORR为84%，意味着超8成患者肿瘤权贵松开或澈底消散。Zanidatamab的Ⅲ期考虑正在进行中，有望为HER2阳性晚期胃癌患者带来更多诊疗采取。
图5. Zanidatamab的Ⅱ期考虑收尾（图片源自2024 ESMO）
总结
jav巨乳举座上，本年HER2阳性晚期胃癌考虑全面着花，ADC、免疫、双抗等立异疗法为所有这个词胃癌诊疗规模注入了新的活力，赋予了HER2阳性晚期胃癌更多诊疗但愿。现在，T-DXd在HER2阳性胃癌中进行了宽泛布局，晚期二线、一线致使新提拔诊疗的干系考虑正在同步开展中，国产ADC药物也展现出细致无比的诈欺远景。同期，跟着免疫聚合靶向诊疗战术的不休发展，也为患者提供了更多诊疗采取和糊口但愿。将来，靠近抗HER2诊疗的毒反作用、患者经济背负和耐药性等挑战，仍需抓续探索和立异，以期为HER2阳性胃癌患者带来疗效和安全性细致无比的灵验诊疗采取。
众人简介
沈琳 教会
北京大学肿瘤病院
北京学者、北京市稀奇孝顺众人、国度要点研发计算慢病专项首席科学家
消化肿瘤内科主任、I期临床考验病区主任
历任北京大学肿瘤病院副院长、北京市肿瘤防治考虑所副长处
中国抗癌协会肿瘤精确诊疗专科委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床考虑专科委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床考虑众人委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌众人委员会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专科委会主任委员
始终发愤于消化说念肿瘤精确诊疗与调整考虑、抗肿瘤新药临床考虑
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参考文件：
[1]Shitara K， Bang YJ， Iwasa S， et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[2]Lin Shen，1 Ping Chen， Jin Lu， et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.
[3]Janjigian， Y.Y. et al. 1401O Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal， gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03). Annals of Oncology， Volume 35， S878.
[4]Deng T， Sun Y， Wang B， et al. Preliminary results of GQ1005 in metastatic HER2-low expressing breast cancer and HER2 positive gastric cancer. 2024 ESMO. 644P.
[5]Safety and efficacy of IBI354 (anti-HER2 ADC) in patients (pts) with advanced gastrointestinal (GI) cancers: Results from a phase I study. 2024 ESMO. 576P.
[6]Janjigian， Y.Y. et al. 1400O Final overall survival for the phase III， KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced， unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. Annals of Oncology， Volume 35， S877 - S87
[7]Elimova， E. et al. 1423P Zanidatamab + chemotherapy for first-line (1L) treatment of HER2+ advanced or metastatic gastro-oesophageal adenocarcinoma (mGEA): New and updated data from a phase II trial. Annals of Oncology， Volume 35， S887 - S888
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